基金

<p>作者:Wagenitz,Andreas Mueller,Edgar A;弗伦泽尔,阿德里安; Cambon,Nathalie关键词:镇痛 - 双氯芬酸 - 非劣效性分析 - NSAID - 骨关节炎 - 持续释放摘要目的:比较双氯芬酸缓释微丸制剂(Olfen-100 SR Depocaps,SR-)的镇痛效果和耐受性</p><p> CAP,Mepha Ltd,Aesch,Switzerland),标准参考配方(Voltaren retard 100,SR-TAB,Novartis Pharma AG,Basel,Switzerland),均含有100 mg双氯芬酸钠,适用于膝关节骨性关节炎(OA)患者/或髋关节此外,双氯芬酸目前在OA症状治疗中的地位进行了简要回顾方法:在这项为期2周的双盲,主动控制,非劣效性试验中,210名OA患者随机接受SR-CAP治疗一次每日一次或SR-TAB每日一次(两组均为105)主要疗效终点是第14天静息时视觉模拟评分(VAS)疼痛评分(0-100 mm)与基线相比的变化</p><p>次要变量包括c使用言语评定量表(VRS)研究运动时的VAS疼痛评分和有效性和耐受性的全面评估结果:在基线和第14天之间,SR-CAP中静息时+ + SD VAS疼痛评分减少444±185 mm组(n = 89)与SR-TAB组(n = 82)中的412±198 mm相比,基于每个方案群体在意向治疗人群中观察到可比较的变化单侧的下限975%置信区间为-27 mm且大于预设的非劣效性极限-10 mm与基于平均值±SD SDS评分的SR-TAB相比,SR-CAP具有更好的耐受性趋势(SR-CAP) ,06 + - 068; SR-TAB,09 + - 10用于患者评估; p = 0063)结论:SR-CAP在患有疼痛性OA的患者中与SR-TAB一样有效且可能更好地耐受引入骨关节炎(OA)是运动器官中最常见的疾病,具有相关的活动性残疾风险,尤其是在老年人OA可发生在任何滑膜关节,但最常见于手,膝和臀部1没有治愈方法,目前的治疗策略主要是为了减轻疼痛和改善关节功能非甾体类抗炎药(NSAIDs)是在世界上最广泛开处方的药物中,OA患者经常服用NSAIDs主要作用于将花生四烯酸转化为前列腺素的环氧化酶(Cox)酶</p><p>其他功能中,前列腺素介导炎症和疼痛Cox的两种主要形式已经描述了酶; Cox I和Cox II2 Cox I通常存在于血小板,血管内皮细胞,胃和肾中</p><p>此外,Cox II通常是针对炎症刺激而产生的</p><p>然而,Cox II也可以在没有炎症的情况下在脑和肾中发现3研究结果表明,与使用NSAID相关的胃肠道(GI)不良事件是由Cox I引起的</p><p>抑制和所需的抗炎作用是通过抑制Cox II3介导的</p><p>这导致了选择性Cox II抑制剂(coxibs)的发展</p><p>但是,它们与心血管并发症的风险增加相关,并且已经提出了类效应4 rofecoxib和valdecoxib的退出,其余coxibs的益处/风险比仍在争论中3,5目前的指南建议使用简单的镇痛药,对乙酰氨基酚(对乙酰氨基酚)或NSAID作为一线或全身或局部给予或症状性OA6-8患者的二线治疗常规使用少于10种NSAIDs,双氯芬酸最常见世界各地的NSAID服用9双氯芬酸被认为是耐受性较好的NSAIDs之一10,多年来一直用于治疗急性和慢性风湿性疾病的各种配方中</p><p>每日剂量范围在75 mg和150 mg之间,证明既有效又耐受性良好在OA的对症治疗中,通常在2周内达到最大效果11-14由于其半衰期短至1-2小时,已开发出双氯芬酸缓释制剂,以减少治疗时间,并可能改善依从性Olfen-100 SR Depocaps,Mepha Ltd,Aesch,瑞士(SR-CAP)是一种含有100 mg双氯芬酸钠的缓释微丸制剂 在24名健康男性和女性志愿者中进行的未发表的多剂量相对生物利用度研究表明,SR-CAP向参考药物Voltaren retard 100,Novartis Pharma AG,Basel提供生物等效双氯芬酸暴露(曲线下面积[AUC])瑞士(SR-TAB)后者是一种含有100毫克双氯芬酸钠的缓释片剂(糖衣丸)</p><p>生物利用度研究采用开放式,随机,交叉设计,每天一次,每天一次,连续4天</p><p>血样用于测定双氯芬酸在第4天早晨药物摄入(空腹条件)后24小时内收集血浆中SR-CAP与SR-TAB相比,双氯芬酸吸收率较低,平均最大血浆浓度降低约30%(C ^ sub) max ^)在此背景下进行本研究我们比较了SR患者SR-CAP(测试)与SR-TAB(参考)的疗效和耐受性</p><p>膝关节和/或髋关节炎性关节炎这项研究的主要目的是证明SR-CAP的镇痛效果与SR-TAB相比具有临床非劣效性,从而支持降低C ^ sub max ^的假设</p><p>对药物疗效没有影响此外,根据心血管血栓事件风险增加患者中关于coxibs的新警告,重新评估双氯芬酸在OA症状治疗中的地位患者和方法本研究于10日进行</p><p>德国的中心(全科医生)作为一项随机,主动控制,双盲临床试验,在成年男性和女性患者中进行两项平行治疗第一名患者在获得独立伦理学研究方案批准后于2005年6月入组委员会,该研究于2005年12月完成</p><p>所有患者在入组前均已征得知情同意</p><p>该研究按照该研究进行赫尔辛基宣言及其所有修正案,考虑到良好临床实践(GCP)的原则每位患者按时间顺序分配到两个治疗组之一,使用计算机生成的随机分组列表(分配比例1:1)门诊患者,18岁根据临床和诊断影像学(Kellgren&Lawrence Index II级或III15)标准,根据美国大学的诊断,如果他们确诊膝关节和/或髋关节原发性骨关节炎,则符合入组标准-75岁风湿病学(ACR)是必需的,患者必须属于I,II或III级功能障碍患者必须患有OA症状至少3个月,并且在研究者的判断中,至少需要持续镇痛治疗研究此外,患者需要在水平100 mm视觉模拟评分(VAS; VAS; 0毫米=无疼痛,100毫米=难以忍受的疼痛)孕妇和未使用有效避孕方法的育龄妇女被排除在外,以及血液凝固/血液病患者和已知对双氯芬酸或对双氯芬酸过敏的患者研究药物的成分此外,在研究过程中需要额外治疗和/或关节置换手术的急性OA患者不符合入组资格</p><p>同样,如果患者接受了关节内皮质类固醇或透明质酸,则不符合纳入标准在研究前3个月内进行注射,在试验前4周内接受全身性皮质类固醇或抗凝剂治疗,有胃十二指肠溃疡或胃肠道出血的病史或存在,或出现严重的心脏,肝脏或肾脏疾病以及任何其他伴随的严重或慢性疾病患有诱导性卟啉症或出现骨坏死/无菌的患者还排除了坏死</p><p>在研究开始前3-7天内不允许使用NSAIDs(包括coxibs)或任何其他镇痛治疗(扑热息痛除外用于抢救),具体取决于药物的半衰期不允许进行物理治疗</p><p>洗脱和治疗期 在研究期间,患者被指示不服用任何其他NSAIDs(研究药物除外),抗凝剂,镇痛药,皮质类固醇(> 5 mg /天泼尼松),其他抗关节炎药物,免疫抑制剂和与双氯芬酸相互作用的药物允许低剂量阿司匹林符合条件患者随机分配接受口服SR-CAP或SR-TAB,每次含100 mg双氯芬酸钠</p><p>研究药物由患者每天早晨服用14天,SR-CAP和SR-TAB均为与膳食密切相关的150毫升水摄取在治疗结束时评估的未使用研究药物的百分比作为依从性的量度(至少80%的预定研究药物应被视为符合要求)患者接受他们在基线时的研究药物(访问1)他们必须在第7天(第2次访视)和第14天(访问3)返回研究地点进行疗效和安全性评估;允许偏差+ - 2天研究药物(Olfen-100 SR Depocaps和Voltaren延迟100)由瑞士Aesch的Mepha有限公司提供</p><p>一位独立的统计学家为该临床试验制作了随机化列表,研究药物根据这个随机化列表由一个独立的合同研究组织(CRO)在数据库关闭之前没有其他人可以访问随机化列表</p><p>为了致盲目的,两种药物都装在看起来相同的胶囊中并用乳糖回填</p><p>因此,测试和参考制剂在视觉上难以区分的人口统计学特征,医学和药物史以及OA疾病的分类在基线检查的研究登记前进行了评估患者也接受了完整的身体检查对于需要洗脱期的患者,在3-7内进行了额外的筛查访问基线前几天;当时给予扑热息痛救援药物在所有研究访问中确定生命体征常规血液学(红细胞沉降率,血红蛋白,血细胞比容,红细胞,白细胞和差异血小板)和生化(钠,钾,钙,丙氨酸氨基转移酶[ ALAT],天冬氨酸氨基转移酶[ASAT],γ谷氨酰转肽酶[γ-GT],碱性磷酸酶,胆固醇,葡萄糖,尿酸,肌酸酐,总蛋白,白蛋白)实验室测量在进行之前(筛选或基线)和研究之后进行(在访问时3)在基线时另外确定促凝血酶原激酶时间所有具有生育潜力的女性患者在研究之前和之后进行尿妊娠试验患者在休息和运动时评估其在目标关节(髋或膝)处的疼痛强度使用100 mm VAS进行三次研究访视(考虑最后24小时)主要疗效终点是VAS疼痛sco的变化与基线相比,第3次访视(第14天)休息时的次要疗效终点包括第2次访视(第7天)休息时VAS疼痛评分与基线相比的变化,访问2和3时VAS疼痛评分的变化患者和研究人员使用5点口头评定量表(VRS)进行基线和全球疗效评估(更好,更好,更改,更差,更差)访问3安全性和耐受性根据不良事件和实验室参数的变化此外,患者和研究人员在研究结束时使用5点VRS(非常好,良好,中度,差,非常差)评估研究药物的耐受性</p><p>统计分析进行了功效分析</p><p>意向治疗(ITT)和每个方案(PP)人群ITT人群包括所有接受至少一剂研究药物并且至少进行了一次功效评估的随机患者.PP po计算包括ITT人群的所有患者,没有违反主要方案,其定义已经在数据库锁定安全性分析之前在死亡统计分析计划中进行了前瞻性定义,安全性被定义为所有接受至少一剂研究药物治疗的患者主要疗效分析(访视1和3之间目标膝关节或髋关节VAS疼痛评分的变化)基于PP人群通过与ITT分析结果比较测试这些结果的稳健性 主要分析(非劣效性分析)是协方差分析(ANCOVA),包括治疗和研究中心作为术语和基线VAS评分(静息时)作为协变量A单侧975%置信区间(CI)计算为使用最小二乘法进行VAS评分变化(测试减去参考)的组间差异意味着如果该CI的下限大于-10 mm,则接受SR-CAP与SR-TAB的临床非劣效性</p><p>对于次要疗效变量,针对治疗之间的差异计算VAS,单侧975%CI</p><p>对于VRS结果的统计分析,将评级分配到0和4之间的数字(0 =最佳,4 =最差)根据方差分析分析VRS评分(ANOVA)程序以治疗和研究中心为因子安全性参数进行描述性评估主要疗效变量的临床相关非劣效性边界(delta)定义为VAS疼痛评分为10 mm(0-100) mm)此类非劣效性边缘先前已应用于这些类型的研究17-19已报告VAS评估的标准偏差(SD)在18 mm和27 mm之间17,20,21确定每组100名患者的样本量根据以下假设得出SR-CAP对SR-TAB的非劣效性:delta = 10 mm,SD = 23 mm,显着性水平α= 25%(单侧t检验),功效(1-beta) )= 80%,辍学/无效患者率= 15%表1基线患者的人口统计学和临床​​特征(ITT人群)结果总共210名患者(每个治疗组105名)随机分入治疗组25名患者(10 SR-CAP,15 SR-TAB)过早停止研究,其中20例因不良事件而停药(8 SR-CAP,12 SR-TAB);另外2名患者(每组1名)由于严重不良事件而被撤回其他原因是治疗反应不满意(n = 1)和方案违规(n = 1),SR-TAB组一名SR-CAP患者均撤回同意;因此,ITT人群共包括209名患者(104名SR-CAP,105名SR-TAB)</p><p>对于PP人群的定义,25名患者停止使用研究药物,因此被排除在ITT人群之外</p><p>该研究过早被排除另外14名患者被排除,因为随机化时VAS <50 mm的静息时疼痛强度(n = 3),研究药物无法恢复,无法判断依从性(n = 3),摄入量研究药物治疗> 16天(n = 3),记录不合规(n = 2),第3次就诊时缺失疼痛评估(n = 1)或不允许伴随药物摄入(n = 2)因此,PP人群包括171例患者(89例SR-CAP,82例SR-TAB)ITT人群和安全性分析在本临床试验中是相同的</p><p>人口统计学和临床​​特征在治疗组之间取得了很好的平衡,并且对于调查人群来说是典型的</p><p>这同样适用于ITT人群(表1)和PP人群(数据未显示)大多数患者(885%)有多个关节受OA影响,而177例患者报告OA局限于特定关节(髋或膝),此外,治疗组之间的医学和手术史相当,基线VAS评分无差异镇痛效果SR-CAP和SR-TAB在治疗期间的任何时间均显着减少休息时疼痛,各组之间无显着差异(图1)对于ITT和PP人群,在研究期间评估的静息时平均VAS疼痛评分和从基线的平均变化总结在基线和第14天之间,SR-CAP中静息时平均VAS疼痛评分减少444mm基于PP数据集,SR-TAB组中412 mm组比较组间差异为975%CI的下限为-27mm,因此大于预设的非劣效性极限-10 mm结果为了 ITT人群支持SR-CAP对SR-TAB的非劣效性对于ITT人群,SR-CAP组基线和第14天的平均VAS疼痛评分在基线和第14天之间下降437mm,而SR-TAB为366mm具有975%CI下限的组,组间差异为15 mm(表明SR-CAP在此特定分析中可能具有优势) 表2和图1还显示基线和第7天(第2次访视期间)休息时VAS疼痛评分的降低对于ITT和PP人群,组间差异的975%CI的下限再次更大表3总结了运动时的平均VAS疼痛评分和基线的平均变化(ITT和PP人群)双氯芬酸制剂,SR-CAP和SR-TAB均明显减少运动时的疼痛,但各组之间无明显差异在治疗期间的任何时间所有分析均产生975%CI的下限,组间差异大于-10mm</p><p>在研究结束时,研究者对疗效的总体评估中,两个治疗组的患者比例相当</p><p>在他们目前的OA状态方面记录“好得多”或“更好”(SR-CAP,910%; SR-TAB,890%)患者对疗效的评估显示几乎相同的结果(SR-CAP,921%; SR -TAB,866%)在ea ch组有一名患者判断他/她的OA状态为“更差”</p><p>这些评估反映在平均值+ - SD VRS评分上,显示治疗组之间对于研究者评分(SR-)没有统计学上的显着性差异(基于ANOVA) CAP,06 + - 06; SR-TAB,07 + -07)和患者的评分(SR-CAP,07 + -06; SR-TAB,08 + -07)表2在SR-治疗的患者中静息时的疼痛视觉模拟评分(VAS)评分* CAP和SR-TAB(PP和(PP和ITT人群)图1基线时和SR-CAP(n = 89)和SR-治疗期间静息时的视觉模拟评分(VAS)疼痛评分(平均值±标准差) TAB(n = 82);按方案人群表3用SR-CAP和SR-TAB(PP和ITT人群)治疗的患者的运动时疼痛视觉模拟评分(VAS)评分*耐受性总体而言,两种治疗均耐受良好,报告SR-CAP组中至少有一例不良事件(308%)的患者比例低于SR-TAB组(390%),大多数不良事件被认为与药物有关并且轻度至中度严重;所有患者均无后遗症恢复最常报告的不良事件与胃肠道有关(主要是腹泻,腹痛和恶心),发生率为250%和3 SR-CAP和SR-TAB组分别有24%的患者(表4)两组患者的非GI不良事件频率相似,每组患者均出现严重不良事件</p><p>胃肠道(血便和黑便)在停止使用研究药物时解决了总体而言,20名患者停止了不良事件的研究(8,SR-CAP,12,SR-TAB)除一例高血压外,这些不良事件均与胃肠道有关(主要是腹泻和腹痛)SR-CAP组中854%的患者总体耐受性评估为“非常好”或“好”,而SR-TAB患者的总耐受性为781%</p><p>组(表4)研究者对耐受性的评估产生了类似的结果,而SR-CAP患者中1例(11%)的耐受性报告为“差”,而SR-TAB组的耐受性报告为8例(98%)平均VRS SR-CAP组A1的耐受性评分较低虽然这种差异没有达到显着性,但统计趋势明显(p = 0063和p = 0090,分别由患者和研究者进行评估)研究期间没有注意到生命体征的临床相关变化</p><p>同样,血液学和生化变量显示没有研究过程中治疗组之间的统计学或临床意义差异SR-TAB组中的两名患者肝转氨酶升高,报告为不良事件讨论这项随机,主动控制,双盲临床试验旨在比较两种缓释100 mg双氯芬酸,SR-CAP(测试)和SR-TAB(参考)制剂的镇痛效果和耐受性结果表明,与OA中的SR-TAB相比,SR-CAP的镇痛作用非劣效患者此外,SR-CAP表现出比SR-TAB表4更好耐受性的趋势 SR-CAP和SR-TAB治疗期间不良事件患者的数量(%),无论原因(安全人群)*,研究者和患者的全球耐受性评估(PP人群)在之前的多剂量相对生物利用度研究中健康志愿者,显示SR-CAP与SR-TAB生物等效(就AUC而言),但双氯芬酸C ^ sub max ^约低30%</p><p>该研究的事后分析研究了最低有效双氯芬酸等离子体的时间先前建议的浓度为50-100 ng / mL [22,23] SR-CAP和SR-TAB之间没有统计学差异,表明两种制剂具有相同镇痛效果的可能性(未发表的数据)本研究证实了这一假设通过证明在双氯芬酸使用非常常见的人群中对参考药物的非劣效性,降低双氯芬酸的C ^ sub max ^对SR-CAP的功效没有影响</p><p> ct,每个方案治疗组的静息VAS疼痛评分(主要疗效变量)迅速减少,表明双氯芬酸制剂的快速镇痛作用分析次要疗效参数(VAS疼痛评分对运动和VRS评分)的一致性支持SR-CAP对SR-TAB的非劣效性此外,ITT分析的结果证实了研究结果的稳健性,这与PP人群中评估的结果非常吻合</p><p>本研究中观察到的VAS疼痛评分降低与先前使用相同的每日双氯芬酸剂量和类似试验设计的双氯芬酸在OA患者中的功效的研究一致[20,24]在Goei The和同事24进行的研究中,在2-3周时运动时VAS疼痛评分降低与我们的研究相比,这一点不太明显,这可以通过597mm移动时较低的平均基线VAS评分与此试验中的约70mm相比来解释</p><p>传统上,NSAIDs的使用与几种不良事件有关,特别是那些涉及胃肠道的不良事件</p><p>在我们的研究中也看到了这种情况,其中大多数不良事件与胃肠道相关</p><p>总体而言,双氯芬酸制剂均具有良好的耐受性,仅报告了两种严重不良事件值得注意的是,SR-CAP的不良事件数量明显少于SR-TAB</p><p>此外,全球耐受性评估显示患者和医生对两种制剂的耐受性有相似的看法,但SR-CAP获得了更好的VRS评分</p><p>这得到了统计分析结果的支持,显示SR-CAP与基于VRS评分的SR-TAB相比具有更好的耐受性的趋势</p><p>后一观察结果可能与SR-CAP治疗组中较少的GI不良事件有关</p><p>双氯芬酸较低C ^ sub max ^可能是SR-CAP具有更好GI耐受性的根本原因虽然口服给药引起局部刺激双氯芬酸允许酸反向扩散进入胃粘膜并诱导组织损伤,肠外给药也可引起胃损伤25因此,较低的最大双氯芬酸血浆浓度可能对患者的GI耐受性有益我们的研究对安慰剂有潜在的限制缺乏控制但是,由于许多先前的研究表明NSAIDs(包括双氯芬酸)在OA患者的症状性短期治疗中比安慰剂更有效,因此认为安慰剂组的包含不是必需的或道德的26,27双氯芬酸的位置治疗几十年来,有症状的OA患者经常服用NSAIDs许多研究和荟萃分析证明了口服NSAIDs治疗与该疾病相关的疼痛的疗效26,27 NSAIDs有效地减轻了约一半的疼痛,增加了通过对两种Cochrane的荟萃分析证实,约60%的OA患者然而,NSAIDs的使用可引起GI毒性,这是剂量依赖性的,如多次系统评价所证明8</p><p>Cox II的鉴定和随后引入的选择性Cox II抑制剂(coxibs)被认为是一个重大突破,期望类似于NSAIDs的镇痛效果,但GI副作用减少 事实上,两项系统评价结果显示,使用coxibs可显着降低胃肠道毒性,而没有证据表明coxibs比传统NSAIDs更有效29,30但是,对于潜在的心血管并发症(例如,心肌梗塞或中风)存在重大问题</p><p>使用coxibs 2005年,欧洲人用药品科学委员会(EMEA)决定对coxibs的使用施加限制</p><p>他们不应再用于已患有缺血性心脏病和/或脑血管疾病的患者,或患有外周动脉疾病的患者此外,医疗专业人员在为患有心脏病风险因素的患者开具此类药物时应谨慎行事</p><p>同时,罗非考昔和伐地考昔已退出市场;对于剩余的coxibs,利益/风险比仍然存在争议3,5考虑到coxibs的安全性问题,传统的NSAIDs重新受到关注,并且探索了将它们用于有NSAID相关胃肠道并发症风险的患者的策略</p><p>策略已被用于最大限度地减少NSAID引起的胃肠道风险一些系统评价提供证据支持NSAIDs与胃保护剂如米索前列醇,H ^ sub 2 ^阻断剂或质子泵抑制剂(PPIs)共同给药8成本效益分析表明,对于有胃肠道毒性或心血管事件风险的患者,在常规NSAID中加入PPI是最具成本效益的选择,因此有人提出这种策略优于使用coxib 31最近,适度增加对于某些传统的NSAIDs也建议发生严重血管事件的风险32对大型数据集的另一项分析(74 838名NSAIDs用户)发现没有额外的ca使用NSAID的血管风险33到目前为止,没有安慰剂对照随机试验研究NSAIDs心血管事件的风险没有足够的信息来评估不同NSAIDs在OA34治疗中的止痛效果,但有人提出双氯芬酸( 100-150毫克)和萘普生(500-750毫克)比低剂量的布洛芬更有效,并且比扑热息痛28更有效</p><p>就安全性而言,就胃肠道毒性而言,双氯芬酸被认为是耐受性更好的NSAID之一10 In一项荟萃分析显示,高剂量双氯芬酸与中度血栓性心血管事件风险增加32相关,但其他人无法证实这一点,而且与coxibs相比,安慰剂对照随机试验从未证实这一点33当前治疗指南建议使用扑热息痛或NSAID作为有症状OA6-8患者的一线或二线治疗两项OA患者的调查e要求根据他们以前的经验给予药物治疗提供类似的结果大多数患者更喜欢NSAIDs使用对乙酰氨基酚,因为它们具有更好的疗效35-37在NSAID中,双氯芬酸是目前世界上使用最广泛的NSAID 9尽管最近有关于它的争论潜在的心血管毒性,双氯芬酸仍被认为是治疗疼痛性OA的最重要药物之一</p><p>应在最低有效剂量下规定最低必需时间长期使用,如果需要,需要定期安全监测,尤其是血压监测与其他NSAID一样,双氯芬酸应与胃保护剂联合应用于胃肠道不良事件的高风险患者</p><p>现有数据支持单独使用或与胃保护剂联合使用,而不是使用coxib;他人分享的评估结果3,37,38结论本研究结果表明SR-CAP与SR-TAB相比在减轻膝关节和/或髋关节疼痛OA患者疼痛方面的临床非劣效性</p><p>此外,SR- CAP显示该患者群体中耐受性比SR-TAB更好的趋势双氯芬酸仍然是允许骨关节炎患者生活质量可接受的最重要药物之一致谢声明:Mepha Ltd,Aesch,Switzerland提供研究药物研究资助Drs A Frentzel和N Cambon是Mepha Ltd的员工</p><p>我们要感谢当地调查员及其员工(均位于德国)的合作和承诺:Dr 柏林安德烈亚斯瓦格尼茨;柏林格特沃斯博士;慕尼黑Thomas Burghardt博士;德累斯顿Volkmar Herkt博士; Johan Hettwer博士,Bad Hersfeld;汉堡Axel Hoist博士;汉堡Axel Kaden博士; Georg Kovacs博士,法兰克福;德累斯顿的Jurgen Roch博士; Dieter Veith博士,Emmendingen *临床试验注册号:2005-000799-42参考文献1 Hunter DJ,Felson DT Osteoarthritis Br Med J 2006; 332:639-42 2 Vane JR,Bakhle YS,Botting RM Cyclooxygenases 1 and 2 Ann Rev Pharmacol Toxicol 1998; 38:97-120 3 Kean WF,Buchanan WW使用NSAIDs治疗风湿性疾病2005:全球视角Inflammopharmacology 2005; 13:343-70 4 Mukherjee D,Topol EJ Cox-2:我们2003年在哪里</p><p> - 心血管风险和Cox-2抑制剂Arthritis Res Ther 2003; 5:8-11 5 Rodriguez LA,Patrignani P环氧合酶抑制的不断增长的故事Lancet 2006; 368:1745-7 6美国风湿病学会骨关节炎指南小组委员会建议髋关节和膝关节骨性关节炎的医疗管理:2000更新Arthritis Rheum 2000; 43:1905-15 7 Jordan KM,Arden NK,Doherty M,et al EULAR建议2003:基于证据的膝关节骨性关节炎治疗方法:报告国际临床研究常设委员会(包括治疗性试验)的工作组(ESCISITj Ann Rheum Dis 2003; 62:1145-55 8 Zhang W,Doherty M,Arden N,et al EULAR基于证据的髋关节骨性关节炎治疗建议: EULAR包括治疗学在内的国际临床研究常设委员会(ESCISIT)的报告Ann Rheum Dis 2005; 64:669-81 9 Steinmeyer J,Konttinen YT德口服治疗方案生成关节病 - 现在和将来的先进药物Deliv 2006修订版; 58:168-211 10朗曼MJ,韦尔Ĵ,Wainwright的P等与柳叶刀1994个别非甾体抗炎药相关的出血性消化性溃疡的风险; 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